Er entstammte einem alten Adelsgeschlecht, studierte unter anderem in Köln, wirkte dann an verschiedenen Orten als Hofjunker und schließlich als Rat beim Herzog von Liegnitz. Seit einem Besuch in Wittenberg im Jahre 1522 neigte er zum Protestantismus und bemühte sich um dessen Einführung in Liegnitz. Bald aber entwickelte er eine eigene Abendmahlslehre (1525), predigte das "innere Wort" (1527) und stellte sich gegen die kirchliche Christologie und Luthers Lehre von der Rechtfertigung. Diese verstand er als einen religiös-sittlichen Prozess, sprach in der Weise der Mystiker von "geistlichem Fühlen" der Gnade Gottes und berief sich auf fortwährende göttliche Eingebung. Nachdem er deshalb 1528 aus seiner Heimat verbannt worden war, lebte er 1529 bis 1534 in Straßburg, wo er unter anderem auf Sebastian Franck traf und lebte anschließend unter ständigen Verfolgungen in Schwaben, wo ihn Herzog Ulrich duldete, sowie am Rhein. Im Hause der Esslinger Brüder Hans Friedrich und des Erbmarschalls Hans Konrad Thumb fand er besondere Unterstützung, die auch auf das württembergische Land, vor allem nach Stetten im Remstal, ausgriff.
Erstmals 1535 verbot der wiedereingesetzte Herzog Ulrich das schwenckfeldische Schrifttum; ein Schlichtungsversuch in Tübingen (Tübinger Konkordie) im gleichen Jahre brachte nur vorübergehend Ruhe. Schwenckfeld musste 1539 nach einer Auseinandersetzung mit dem (seit 1537) Obersten Praedikanten in Ulm und späteren Tübinger Theologieprofessor Martin Frecht (1494-1556) auf Befehl des Stadtrates auch aus Ulm weichen. 1540 wurde vom Schmalkaldischen Konvent der lutherischen Theologen seine Aburteilung beschlossen. Dennoch hatte dies für Schwenckfeld keine persönlichen Konsequenzen, da er einflussreiche Freunde hatte, etwa Michael Ludwig von Freiberg, der ihn 1540-1547 in seinem Schloss Justingen beherbergte.
Eine Zusammenfassung seiner Ansichten findet sich in dem Bekandtnus und Rechenschaft von den Hauptpunkten des christlichen Glaubens von 1547. Erst nach seinem Tod sammelten sich seine Anhänger, die nach ihm Schwenckfeldianer genannt wurden, in Schlesien zu freikirchlichen Gemeinden. Unter dem Druck der Jesuiten wanderten viele 1725 in die Lausitz, wo Nikolaus Ludwig von Zinzendorf sie für die Herrnhuter Brüdergemeine gewann, andere 1734 nach Maryland und Pennsylvania. Heute bestehen in Pennsylvania in Philadelphia und Umgebung noch sechs Gemeinden der 1909 gegründeten Schwenkfelder Church (engl.), welche ca. 3.000 Angehörige zählen.