Randzio-Plath machte 1961 das Abitur, studierte Rechtswissenschaft und Soziologie und legte das Erste und Zweite juristische Staatsexamen ab sowie Diplome in vergleichenden Rechtswissenschaften, Entwicklungspolitik und Französisch ab. Nach einer Ausbildung zur Redakteurin war sie von 1970 bis 1972 in diesem Beruf tätig, sie war dabei für Auslandsnachrichten zuständig. Danach arbeitete sie zwei Jahre lang als Anwältin. Von 1974 bis 1976 und von 1978 bis 1989 war sie Steuerjuristin bei der Oberfinanzdirektion Hamburg, dazwischen stellvertretende Kabinettschefin beim Generalsekretär des Europarates in Straßburg.
Bei der Hamburger SPD und der Arbeitsgemeinschaft Sozialdemokratischer Frauen hatte sie mehrere Positionen inne. So war sie beispielsweise Vorsitzende der SPD-Kontrollkommission und Vizepräsidentin der Sozialistischen Fraueninternationale. Außerdem gehörte sie dem Landesvorstand der Europa-Union an.
Von 1986 bis 1989 war Randzio-Plath Mitglied der Hamburgischen Bürgerschaft, in der sie Vorsitzende des Rechtsausschusses war. Von 1989 bis 2004 war sie Mitglied des Europäischen Parlaments. Dort war sie von 1992 bis 1999 Vorsitzende des Unterausschusses Währung und von 1999 bis 2004 Vorsitzende des Ausschusses für Wirtschaft und Währung. Von 2004 bis 2010 war sie Beraterin der Europäischen Kommission.
Aktuell ist Randzio-Plath als Rechtsanwältin sowie als Dozentin an der Universität Hamburg sowie am Europa-Kolleg Hamburg tätig. Sie ist Vorsitzende des Marie-Schlei-Vereins und erste Vorsitzende des Landesfrauenrats Hamburg]]. 2011 wurde ihr die Bürgermeister-Stolten-Medaille verliehen.