Fritz Stern erhielt seinen Vornamen bei der Taufe nach seinem Paten, dem Chemiker und Nobelpreisträger Fritz Haber. Sowohl sein Vater Rudolf Stern als auch seine Großväter waren Ärzte, während seine Mutter Käthe Brieger promovierte Physikerin war und sich später als Mathematik-Didaktikerin einen Namen machte. Er hatte noch eine ältere Schwester Toni. Stern besuchte das Maria-Magdalenen-Gymnasium in Breslau. Im September 1938 verließ die Familie Deutschland wegen ihrer jüdischen Abstammung und wanderte in die USA aus. Dort studierte Stern an der Columbia University in New York City, wo er 1946 seinen Bachelor- und 1948 den Master-Abschluss erhielt und 1953 bei Jacques Barzun zum PhD promoviert wurde. Kurz darauf wurde er dort Assistant Professor, 1963 ordentlicher Professor, 1967 Seth-Low-Professor. Mit Unterbrechungen für Gastprofessuren und seine Tätigkeit am renommierten Institute for Advanced Study in Princeton 1969/70 blieb er bis zur Emeritierung 1997 in dieser Position. In den USA und in Deutschland ist er als angesehener Historiker weithin bekannt, gilt sogar als „der bedeutendste US-amerikanische Historiker deutscher Geschichte“.
Seine Forschungsschwerpunkte sind Geschichte der Geschichtsschreibung und die kulturelle und politische Geschichte des modernen Europa, insbesondere Deutschlands im 19. und 20. Jahrhundert. Er hat sich häufig auf die Entwicklung und den Aufstieg des Nationalsozialismus sowie seine Eigenschaften konzentriert. So promovierte er 1953 mit einer Arbeit über Kulturpessimismus als politische Gefahr, einer Auseinandersetzung mit Vorläufern des Nationalsozialismus anhand kulturpessimistischer Literatur, nämlich Paul de Lagardes „Deutsche Schriften“, Julius Langbehns „Rembrandt als Erzieher“ und Arthur Moeller van den Brucks „Das Dritte Reich“, alles Bestseller in großen Kreisen des deutschen Bürgertums in Kaiserreich und Weimarer Republik.
In Deutschland bereits seit 1954 (Freie Universität Berlin) mehrfach als Gastprofessor tätig, hielt Fritz Stern 1987 als erster ausländischer Staatsbürger im Deutschen Bundestag die Festrede zum 17. Juni, wobei er alle Erwartungen auf eine Wiedervereinigungs-Rhetorik unterlief: Der Arbeiteraufstand 1953 habe allein die bürgerlichen Freiheitsrechte zum Ziel gehabt. Gleichwohl überzeugte er 1990 Margaret Thatcher, dass man vor einem wiedererstarkenden Deutschland keine Angst zu haben brauche. Daraus sprach ein Vertrauen in die endgültige Westbindung der Bundesrepublik, für die er selbst die Formel von der „zweiten Chance“ fand. 1993 schließlich fungierte er für ein Jahr als Berater des amerikanischen Botschafters Richard Holbrooke in Bonn. Im Sommersemester 2000 war Fritz Stern erster Inhaber der Johannes Gutenberg-Stiftungsprofessur an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. Als Gastprofessor des Jena Center Geschichte des 20. Jahrhunderts hielt er im Sommersemester 2007 an der Friedrich-Schiller-Universität Jena mehrere öffentliche Vorträge,[3] die im Sommer 2008 unter dem Titel Der Westen im 20. Jahrhundert veröffentlicht wurden.
Stern ist in zweiter Ehe mit der US-Verlegerin und Autorin Elisabeth Sifton (Farrar, Straus and Giroux, seit 1993 mehrheitlich zur Verlagsgruppe Georg von Holtzbrinck gehörend) verheiratet. Sie ist die Tochter des Theologen Reinhold Niebuhr, dessen Eltern aus Deutschland in die USA eingewandert waren. Aus erster Ehe hat Stern einen Sohn und eine Tochter.