Er wurde als zweiter Sohn eines reichen Hirschberger Kaufmanns italienischer Abkunft und jüngerer Bruder des Kaufmanns und Dichters Christian Jakob Salice-Contessa in Hirschberg am Fuße des Riesengebirges geboren und besuchte zwischen 1795 und 1798 das Pädagogium der Franckeschen Stiftungen in Halle, wo er sich mit Ernst von Houwald befreundete. Er begann in Erlangen das Studium der Rechtswissenschaften, das er aber schon nach einem Jahr abbrach, um nach einigen Reisen in Europa nach Weimar zu gehen, wo er sich 1802 niederließ. Sein ganzes Leben von seinem Bruder und Houwald unterstützt, widmete er sich ganz seinen literarischen und musikalischen Neigungen. Seit 1805 lebte er in Berlin und seit 1816 zusammen mit seinem Freund Houwald auf Schloss Sellendorf bei Golßen, zuletzt auf Schloss Neuhaus bei Lübben. 1814 befreundete er sich mit E. T. A. Hoffmann und trat seinem Kreise der Serapionsbrüder bei.
Als Dichter war Karl Wilhelm Contessa ungemein produktiv und hinterließ neun Bände der "Gesammelten Werke". Er gilt als Begründer der romantischen Riesengebirgsdichtung und hatte einigen Einfluss auf seine Zeitgenossen; in einigen Werken nahm er sogar die dämonisch-teuflischen Züge der Dichtung E. T. A. Hoffmanns vorweg. Seine Stoffe nahm er oft, wie sein Bruder, aus den Sagen des Vorlands des Riesengebirges und aus der Geschichte. Einige der Werke sind Gemeinschaftsarbeiten mit seinem Bruder, mit E. T. A. Hoffmann, mit Adelbert von Chamisso oder mit Friedrich de la Motte Fouqué. Seine Prosawerke befassen sich oft, wie die Hoffmanns, mit dem Spannungsverhältnis zwischen Kunst und Leben.
Contessa war auch ein geschätzter Landschaftsmaler.