Hettner besuchte das Gymnasium in Hirschberg, studierte in Berlin, Heidelberg und Halle Philosophie und Philologie, wandte sich aber seit 1843, namentlich während eines Aufenthalts in Breslau, von den philosophischen zu kunst- und literaturgeschichtlichen Studien. Zu diesem Zweck unternahm er 1844 eine mehrjährige Reise nach Italien, verweilte hauptsächlich in Rom und Neapel und kehrte erst Ostern 1847 nach Deutschland zurück. Als Ergebnis der italienischen Reise erschienen die Vorschule zur bildenden Kunst der Alten (Oldenburg 1848) und Die neapolitanischen Malerschulen (in Schweglers Jahrbüchern).
Hettner habilitierte sich 1847 in Heidelberg als Privatdozent der Ästhetik und Kunstgeschichte. Im Revolutionsjahr 1848 schloss er dort Freundschaft mit dem Philosophen Ludwig Feuerbach, dem niederländischen Naturwissenschaftler Jakob Moleschott und dem Schweizer Dichter Gottfried Keller. Im selben Jahr heiratete er Marie von Stockmar.
Hettners Werk Die Romantische Schule in ihrem Zusammenhang mit Goethe und Schiller erschien 1850 wie fast alle seine weiteren Schriften im Verlag von Eduard Vieweg in Braunschweig. Das Werk veranlasste seine Berufung an die Universität Jena, wohin er Ostern 1851 als außerordentlicher Professor der Ästhetik, der Kunst- und Literaturgeschichte ging. Im Sommer 1852 unternahm er von hier aus gemeinsam mit den Altphilologen Karl Wilhelm Göttling und Ludwig Preller eine Reise nach Griechenland, die er in den Griechischen Reiseskizzen (1853) beschrieb. Noch vorher war sein Buch Das moderne Drama (1852) erschienen, das er in engem brieflichem Kontakt mit seinem Freund Keller verfasst hatte.
1855 wurde Hettner als Direktor an die königliche Antikensammlung sowie als Professor der Kunstgeschichte an die Akademie der bildenden Künste nach Dresden berufen. Ein Jahr später starb seine Frau Marie, mit der er drei Kinder hatte. 1858 heiratete Hettner Anna Grahl, Tochter des Dresdner Malers August Grahl. Aus dieser Ehe gingen vier weitere Kinder hervor, unter ihnen Alfred Hettner.
Durch die Übernahme der Direktion auch des historischen Museums und die Berufung zum ordentlichen Professor der Kunstgeschichte am königlichen Polytechnikum erweiterte sich Hettners Dresdner Wirkungskreis bedeutend. Schon bevor er Jena verlassen hatte, war der erste Teil seines umfassenden Hauptwerkes: Literaturgeschichte des 18. Jahrhunderts erschienen, welches bis 1870 vollendet wurde und die englische, französische und deutsche Literatur behandelt (1855-79 in mehreren Auflagen). Diese zugleich wissenschaftliche und durch die lebendig fesselnde Darstellung auch populäre Literaturgeschichte gehört zu den geistreichsten und wirkungsvollsten Werken des 19. Jahrhunderts.
Nach Vollendung seiner Literaturgeschichte wandte sich Hettner vorwiegend kunsthistorischen Studien zur Geschichte der Renaissance zu, als deren erste Frucht die Italienischen Studien (1879) hervortraten.
Hettner war Angehöriger des (kurzlebigen) Corps Silesia Berlin (1839/40) und des Corps Saxo-Borussia Heidelberg (1841).[1]
Hermann Hettner starb am 29. Mai 1882. Sein Grab befindet sich auf dem Alten Annenfriedhof in Dresden.