Manfred Weiss wurde 1935 in der Oberlausitz geboren. Er wuchs in einer Missionarsfamilie der Herrnhuter Brüdergemeine auf und erhielt seit seiner Kindheit Violinunterricht in Niesky und Klavierunterricht in Görlitz. Zudem sang er im Kirchenchor und spielte Orgelmusik. Im Alter von zwölf Jahren komponierte er seine ersten Stücke.
Nach seinem Abitur studierte er von 1952 bis 1955 Komposition bei Hans Stieber und Musiktheorie bei Franz von Glasenapp an der Staatlichen Hochschule für Musik Halle/Saale. Nebenfächer waren Klavier und Viola. Von 1955 bis 1957 studierte er dann Komposition bei Rudolf Wagner-Régeny sowie Musiktheorie bei Ruth Zechlin (Harmonielehre) und Jürgen Wilbrandt (Kontrapunkt) an der Hochschule für Musik „Hanns Eisler“ Berlin. 1957 legte er sein Staatsexamen ab. Seine staatskritischen Äußerungen zum Aufstand des 17. Juni verwehrten ihm eine Aspirantur in Berlin. Von 1957 bis 1959 war er stattdessen Meisterschüler für Komposition bei Rudolf Wagner-Régeny an der Akademie der Künste in Berlin (Ost). Weitere Anregungen erhielt er durch Paul Dessau.
Im Jahr 1959 wurde er auf Empfehlung von Fritz Reuter Dozent und 1983 Professor (ab 1991 ordentlicher Professor) für Komposition und Musiktheorie an der Hochschule für Musik Carl Maria von Weber Dresden. Von 1991 bis 1997 war er Prorektor der Musikhochschule, an deren Modernisierung er federführend beteiligt war. Seit 1998 ist er emeritiert. Weiss ist Mitglied im Sächsischen Musikbund.[