Koeppen kam als Wolfgang Köppen – später ersetzte er den Umlaut durch oe – unehelich zur Welt. 1908 übersiedelten Mutter und Sohn von Greifswald nach Ortelsburg in Ostpreußen. Sein Vater, Dozent der Augenheilkunde und Ballonfahrer, erkannte die Vaterschaft nie an.
Koeppen schlug sich in der Zeit der Weimarer Republik als Schauspieler und Dramaturgie-Volontär durch, ehe er im Berlin der späten zwanziger und frühen dreißiger Jahre als Feuilletonredakteur beim Berliner Börsen-Courier Anstellung fand. Er veröffentlichte in dieser Zeit über 200 Literatur-, Theater- und Filmkritiken, sowie Essays und Reportagen. Im Zuge der Machtübernahme durch die Nazis verlor er seine Stellung. Als sein Romandebüt Eine unglückliche Liebe 1934 erschien, lebte er bereits in Scheveningen in den Niederlanden. In dem Werk thematisierte Koeppen seine einseitige Beziehung zu der Schauspielerin Sybille Schloß. 1939 kehrte er wieder nach Deutschland zurück und hielt sich mit dem Schreiben von Filmdrehbüchern bis Kriegsende über Wasser. Seit 1943 lebte er in München.
1947 erhielt Koeppen den Auftrag, die Erinnerungen des Holocaust-Überlebenden Jakob Littner zu bearbeiten. Littner hatte als Jude polnischer Nationalität lange in München gelebt, musste 1939 aus Deutschland fliehen und überlebte unter abenteuerlichen Umständen in Polen und der Ukraine. Koeppen kürzte, bearbeitete und ergänzte die nach dem Kriegsende entstandenen Erinnerungen Littners. Sie wurden 1948 unter dem Titel Aufzeichnungen aus einem Erdloch veröffentlicht, ermöglicht durch einen Druckkostenbeitrag Littners, der jedoch die Bearbeitung Koeppens ablehnte. Die Neuausgabe dieser Bearbeitung unter dem Namen Wolfgang Koeppens 1992 führte zu einer Kontroverse, in deren Folge auch der Originaltext Littners wiederentdeckt und veröffentlicht wurde.
Koeppen war einer der ersten, der nach 1945 in der deutschsprachigen Literatur die Tradition des Montageromans wiederbelebte, deren bekanntester Vertreter in Deutschland vor 1933 Alfred Döblin war (v.a. in dessen Roman Berlin Alexanderplatz). Koeppens „Markenzeichen“ sind „Blitze“, d.h. kurze, oft wiederkehrende, im Kontext eines Bewusstseinsstroms plötzlich einschießende und oft leicht abgewandelte Gedanken (Beispiel: „Keetenheuve ein...“ in Koeppens Roman Das Treibhaus).
Mit seiner „Trilogie des Scheiterns“ (1951: Tauben im Gras; 1953: Das Treibhaus; 1954: Der Tod in Rom) gab er eine erste kritische Bestandsaufnahme der sich formierenden Bundesrepublik Deutschland. Mit Vehemenz und Schärfe analysiert Koeppen die Rückstände jener Ideologien und Verhaltensweisen, die zu Faschismus und Krieg geführt haben und die schließlich in den fünfziger Jahren die Restauration der überkommenen Verhältnisse protegierten. In der Nachkriegszeit blieb Koeppen ein Außenseiter, der mit seinem Werk an die Tradition der klassischen Moderne anknüpfte. Sein Einfluss auf andere Autoren, z. B. Günter Grass und Peter Rühmkorf, sollte jedoch nicht unterschätzt werden.
Seit Mitte der 1950er Jahre reiste Koeppen im Auftrag von Alfred Andersch, damals Kulturredakteur beim Süddeutschen Rundfunk, in unterschiedliche europäische und außereuropäische Länder und lieferte dem Sender zahlreiche Radio-Essays. So kam Koeppen 1955 nach Spanien, 1956 nach Rom, 1957 in die Sowjetunion und nach Warschau, nach Den Haag und London, 1958 in die USA und 1959 nach Frankreich. Die Radio-Essays wurden auch in Zeitschriften sowie Sammelbänden publiziert. 1958 wurde Nach Russland und anderswohin sowie 1959 Amerikafahrt veröffentlicht. Zum Spätwerk gehören im übrigen ein autobiografischer Essay über Kindheit und Jugend in der vorpommerschen Stadt Greifswald („Jugend“, 1976) sowie ein unter Mitwirkung Koeppens entstandenes Film-Skript über Venedig (Ich bin gern in Venedig, warum, 1980).
In seinen letzten Jahrzehnten fiel es Koeppen immer schwerer, literarisch tätig zu sein. Sein Verleger Unseld hatte trotz größtem Verständnis und Entgegenkommen immer weniger Einfluss auf seine literarische Produktion. Koeppen verstummte zusehends nach der weitgehenden Ablehnung seiner Romantrilogie in den 1950er Jahren.
Kurz vor seinem 90. Geburtstag starb Wolfgang Koeppen am 15. März 1996 in München. Er wurde auf dem Münchner Nordfriedhof bestattet.
Seit 1998 verleiht Koeppens Geburtsstadt Greifswald den Wolfgang-Koeppen-Preis für Literatur. Die Universität Greifswald erwarb Koeppens Nachlass und 2002 wurde in Greifswald das Literaturzentrum Vorpommern eröffnet, das sich dem Andenken an Wolfgang Koeppen widmet und das Wolfgang-Koeppen-Archiv enthält.